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Por Alquiandra S.F. Mançano e Juliana M. Sciani
A doença de Alzheimer (DA) é uma condição que leva as células do cérebro (neurônios) à morte. Essa perda está ligada ao acúmulo de uma proteína chamada beta-amiloide, que se agrega na forma de placa amiloide e causa uma série de prejuízos. O nosso corpo normalmente tem um sistema de limpeza dessas proteínas, chamado autofagia, que ajuda a reciclar e remover qualquer proteína danificada, como a placa amiloide. No entanto, na DA, esse sistema não funciona corretamente, levando a um aumento ainda maior de placas amiloides e, consequentemente, morte dos neurônios. Por essa razão, a DA é uma doença degenerativa e progressiva.
Como parte desse sistema de autofagia, existe um componente importante que são os lisossomos, localizados dentro das células. Esses lisossomos possuem em seu interior as catepsinas, enzimas que ajudam nesse processo de limpeza. Tanto os lisossomos quanto as catepsinas estão afetadas na doença, impedindo a remoção da placa amiloide. Entender como isso acontece é importante, para que possamos encontrar maneiras de tratar ou prevenir a doença de Alzheimer.
Recentemente o nosso grupo de pesquisa publicou uma revisão da literatura acerca desse assunto, o que já se sabe sobre os mecanismos de remoção de placas amiloides e onde podemos atuar para tratar a doença. Além disso, o nosso grupo está focado no estudo desses mecanismos, utilizando moléculas extraídas de animais marinhos para reverter a ação de lisossomos e catepsinas danificados na DA.
O artigo pode ser visualizado no link https://www.frontiersin.org/journals/molecular-biosciences/articles/10.3389/fmolb.2024.1490275/full
Desenvolvimento
A Doença de Alzheimer (DA) é um grande desafio para a saúde pública, especialmente porque estamos vivendo mais, e a população idosa está crescendo. Estima-se que, até 2050, cerca de 152 milhões de pessoas poderão ter DA.
A DA é uma condição complexa que envolve vários fatores. Um dos principais problemas é o acúmulo de substâncias chamadas placas beta-amiloides e emaranhados da proteína Tau. Essas placas se formam quando uma proteína chamada APP é quebrada em peptídeos, como Aβ40 e Aβ42. Normalmente, o corpo tem mecanismos que ajudam a eliminar essas substâncias, mas quando esses mecanismos falham, elas se acumulam e causam danos às células do cérebro.
Além disso, as células não conseguem quebrar as proteínas acumuladas, o que causa estresse oxidativo e danifica as mitocôndrias, as "usinas de energia" das células. Nesse cenário, as catepsinas são enzimas essenciais para degradar proteínas nos lisossomos (estruturas celulares que ajudam a limpar resíduos). Na DA, a atividade das catepsinas é comprometida, o que leva ao acúmulo de proteínas tóxicas e a um ambiente celular prejudicial. A disfunção lisossomal também gera os radicais livres, que aumentam ainda mais o estresse nas células.
Há um interesse crescente em desenvolver tratamentos que possam restaurar a função normal das catepsinas e outros mecanismos de limpeza celular. Ensaios clínicos estão sendo realizados para testar medicamentos que possam melhorar esses processos e, assim, desacelerar a progressão da DA.
Para um melhor entendimento sobre essa via de autofagia a figura abaixo ilustra o que ocorre na Doença de Alzheimer.
A proteína APP é quebrada por enzimas β- secretase e γ- secretase, podendo gerar duas subunidades, Aβ-40 e Aβ-42, que se juntam para formar um emaranhado de subunidades, chamado de placa amiloide. Essa placa entra nas células através de receptores, lipídeos e colesterol. Em paralelo, essa placa também pode ser formada no interior da célula, no retículo endoplasmático e no aparelho de Golgi. Quando essa placa se acumula dentro da célula ocorre o rompimento do lisossomo, estresse oxidativo, comprometimento das mitocôndrias, dentre outros distúrbios e isso leva à morte de neurônios.
Referência
Mançano, A. S. F.; Pina, J. G.; Froes, B. R.; and Sciani, J. M. Autophagy-lysosomal pathway impairment and cathepsin dysregulation in Alzheimer’s disease. Front. Mol. Biosci. 11:1490275, (2024). doi: 10.3389/fmolb.2024.1490275
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