Leonardo Pereira de Lima e Juliana Mozer Sciani
Com a ascensão do novo coronavírus, tomando proporções gigantescas e quebrando sistemas de saúde em todo o mundo, foi necessário adotar medidas emergenciais e voltar aos dados já descritos sobre os últimos vírus da classe, considerados de importância clínica, e então propor possíveis medicamentos para tratar a COVID-19. Nesse sentido, foi necessário delinear um plano para estabelecer um tratamento efetivo contra o vírus, partindo de fármacos que já estão inseridos na terapêutica para outras doenças, tendo em vista a complexidade de desenvolver novos fármacos do zero.
O remdesivir é um medicamento análogo ao nucleotídeo adenosina, com atividade antiviral de amplo espectro. Ele atua se incorporando nas cadeias de RNA viral em formação, impedindo a sua replicação. Esta é uma molécula experimental que foi empregada pela primeira vez em 2016 como tratamento potencial para o ebola, porém o estudo foi interrompido em 2018 quando surgiram outras duas moléculas que apresentaram índices maiores de sobrevida aos pacientes. Junto à pesquisa contra o vírus do ebola, em 2017 foi demonstrada sua atividade contra os coronavírus que causaram centenas de mortes no passado. O estudo, apesar de reproduzir dados pré-clínicos positivos, foi descontinuado, pois os casos de MERS (Síndrome respiratória do Oriente Médio) eram muito limitados e já não havia mais infecção pela SARS 1 (Síndrome respiratória aguda grave). Atualmente correm estudos clínicos de fase 3 para pacientes com COVID-19. Neste caso, o mecanismo de ação se deve a inibição da replicase de RNA, também conhecida como RdRp, uma enzima crucial no ciclo de vida do vírus. Outros antivirais também estão sendo investigados quanto a eficácia contra o SARS-COV-2, como o lopinavir, umifenovir e ribavirina.
Um outro fármaco já aprovado e comumente empregado na clínica para malária, lúpus, artrite, entre outras doenças é a cloroquina e seu análogo menos tóxico, a hidroxicloroquina. A maioria dos mecanismos envolvidos na ação desses fármacos são pouco ou nada conhecidos, porém estudos realizados in vitro mostram alguns possíveis mecanismos sobre a nova farmacoterapia para a COVID-19.
O mecanismo proposto diz respeito à proteína de pico, proteína S, que se liga ao receptor ECA2 (enzima conversora de angiotensina 2), presente nas superfícies da membrana plasmática da célula. Esta interação promove a fusão entre o envelope viral e a membrana celular, permitindo assim a entrada do vírus na célula hospedeira e consequentemente a sua replicação. Assim, inibir a entrada do vírus na célula é um dos efeitos da cloroquina, através da alteração da glicosilação do receptor ECA2 e da glicoproteína de pico do vírus. Outro efeito que tem sido atribuído à molécula é o aumento do pH em organelas ácidas, como endossomos e lisossomos, levando ao bloqueio do transporte do vírus entre essas organelas, o que está relacionado com a liberação do genoma viral nas células. Além do que é descrito acerca da ação farmacológica da cloroquina sobre o vírus, é sabido que esta molécula possui atividade anti-inflamatória, com redução de citocinas e fatores pró-inflamatórios, o que contribui sinergicamente com seu efeito antiviral, já que uma das complicações da doença se deve a uma agressiva resposta imune frente a infecção.
Ressaltando a importância de se estabelecer a estrutura e patogênese de um vírus, torna-se possível projetar vacinas baseadas em seus componentes estruturais como potenciais antigênicos. O principal alvo para o desenvolvimento de uma possível vacina é a proteína de pico do SARS-COV-2, que pode induzir à produção de anticorpos capazes de impedir a infecção do indivíduo imunizado.
Estrutura da proteína S do SARS-CoV 2 determinada por microscopia crioeletrônica.
Além dos citados acima, outras formas de tratamento estão sendo avaliadas:
· Drogas anticoagulantes, como a heparina, agem atenuando os quadros de coagulação intravascular e tromboembolismo venoso, uma complicação recorrente da doença devido a massiva resposta inflamatória do organismo.O uso em casos graves tem mostrado uma melhora no estado respiratório de alguns pacientes.
· Anticorpos, extraídos do sangue de pessoas que já foram infectadas e se recuperaram, estão sendo testados, e o mecanismo de ação envolvido na aplicação do soro convalescente é a neutralização viral podendo envolver citotoxidade e fagocitose.
· Ivermectina e nitazoxanida, drogas antiparasitárias, e a ciclesonida, um glicocorticoide antiasmático, mostraram resultados positivos ao inibir a ação do vírus in vitro e em modelos animais não humanos.
Abaixo, outras alternativas em estudo, com possíveis mecanismos de ação contra o vírus.
Definir a farmacoterapia para a COVID-19 tem se mostrado um desafio, onde o mundo todo está empenhado em encontrar a melhor opção de tratamento. Estudos se concentram em testar milhares de moléculas com um único objetivo: padronizar um tratamento eficaz e disponível para tentar frear uma pandemia.
Referências:
CASADEVALL, Arturo et al. The convalescent sera option for containing COVID-19. The Journal of clinical investigation, v. 130, n. 4, 2020.
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